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    • 专利摘要:
    本發明係提供一種可安定地調配雞蛋抗體，且可預防或改善齲齒、牙周病等口腔內疾病之口腔用組成物。該口腔用組成物含有選自脂酶、蛋白酶及雞蛋抗體所成群之至少1種，檸檬酸與檸檬酸金屬鹽。脂酶、蛋白酶及雞蛋抗體之總調配量較佳係0.001至10wt%。將檸檬酸的調配量當作A[wt%]、檸檬酸金屬鹽的調配量當作B[wt%]時，較佳係滿足0.005≦A/B≦1之關係。又，本發明之口腔用組成物較佳係含有聚脂肪酸甘油酯或胺基酸系兩性活性劑作為界面活性劑。又，本發明之口腔用組成物較佳係含有膠原蛋白類。
    公开号:TW201321021A
    申请号:TW101136234
    申请日:2012-09-28
    公开日:2013-06-01
    发明作者:Yasuyuki Tomabechi；Manami Sato；Misao Yasumuro
    申请人:Nippon Zettoc Co Ltd；
    IPC主号:A61K8-00
    专利说明:
    口腔用組成物
    本發明係關於口腔用組成物。
    作為齲齒之原因有牙菌斑(plaque)的附著。以往指出於口腔衛生中，以牙菌斑的去除、預防附著亦即預防牙菌斑附著為重要。牙菌斑係變種鏈球菌(Streptococcus mutans；S.mutans)所產生的酵素之膜結合型葡萄糖基轉移酶(glucosyltransferase)以蔗糖作為基質合成黏著性且不溶性之葡聚糖(glucan)，變種鏈球菌經由該葡聚糖而堅固地附著於牙齒表面而形成者。
    又，如此之牙菌斑的附著亦成為於牙周組織發病之牙齦炎、牙周炎或齒槽膿漏等炎症之牙周病的主因。
    為了預防或改善此種齲齒、牙周病等口腔內疾病，已開發調配有雞蛋抗體、酵素等之口腔用組成物(例如參考專利文獻1及專利文獻2)。
    然而，以往的口腔用組成物無法安定地調配雞蛋抗體、酵素，難以持續且充分地防止牙菌斑的附著。因此，以往的口腔組成物無法充分地預防或改善齲齒、牙周病。 [先前技術文獻] [專利文獻]
    [專利文獻1]日本特許第2641228號公報
    [專利文獻2]日本特開2001-181163號公報
    本發明之目的係提供一種可安定地調配雞蛋抗體、酵素，且可預防或改善齲齒、牙周病等口腔內疾病之口腔用組成物。
    如此目的係藉由下述(1)至(8)之本發明而達成。
    (1)一種口腔用組成物，其係含有選自脂酶、蛋白酶及雞蛋抗體所成群之至少1種，檸檬酸與檸檬酸金屬鹽。
    (2)上述(1)所記載之口腔用組成物，其中，前述脂酶、前述蛋白酶及前述雞蛋抗體之總調配量係0.001至10wt%。
    (3)上述(1)或(2)所記載之口腔用組成物，其中，將前述檸檬酸的調配量當作A[wt%]、前述檸檬酸金屬鹽的調配量當作B[wt%]時，滿足0.005≦A/B≦1之關係。
    (4)上述(1)至(3)中任一項所記載之口腔用組成物，其中，將前述檸檬酸的調配量當作A[wt%]，前述脂酶、前述蛋白酶及前述雞蛋抗體的總調配量當作C[wt%]時，滿足0.0005≦A/C≦10000之關係。
    (5)上述(1)至(4)中任一項所記載之口腔用組成物，其中，將前述檸檬酸金屬鹽的調配量當作B[wt%]，前述脂酶、前述蛋白酶及前述雞蛋抗體的總調配量當作C[wt%]時，滿足0.005≦B/C≦10000之關係。
    (6)上述(1)至(5)中任一項所記載之口腔用組成物，其係復含有聚脂肪酸甘油酯或胺基酸系兩性活性劑作為界面活性劑。
    (7)上述(1)至(6)中任一項所記載之口腔用組成物，其係復含有膠原蛋白類。
    (8)上述(1)至(7)中任一項所記載之口腔用組成物，其中，前述口腔用組成物中之鹽濃度係0.1至20%。
    若依據本發明，則可提供可安定地調配雞蛋抗體、酵素，且可預防或改善齲齒、牙周病等口腔內疾病之口腔用組成物。
    以下，詳細說明本發明之口腔用組成物之適宜的實施形態。
    再者，本說明書中之口腔用組成物係包含膏狀潔牙劑、粉狀潔牙劑、液狀潔牙劑、液體潔牙劑等潔牙劑類，片劑(troche)、錠劑、乳膏劑、軟膏劑、貼附劑、洗口劑、及口嚼劑等。
    本發明之口腔用組成物係以抑制牙菌斑形成、口腔內疾病之預防效果作為目的所使用者，並且含有選自脂酶、蛋白酶及雞蛋抗體所成群之至少1種，檸檬酸與檸檬酸金屬鹽。
    又，為了預防或改善齲齒、牙周病等口腔內疾病，已開發調配有雞蛋抗體之口腔用組成物。然而，以往的口腔用組成物無法安定地調配雞蛋抗體、酵素，難以充分地預防或改善齲齒、牙周病。
    於此，本發明者等有鑑於如此問題，深入檢討的結果，於口腔用組成物中調配如後述之雞蛋抗體、酵素，同時調配檸檬酸及檸檬酸金屬鹽。本發明者等發現藉此可安定地調配後述雞蛋抗體、酵素。結果、本發明者等發現其可發揮對口腔內疾病之優異的預防/改善效果。
    以下，詳細說明各成分。 [雞蛋抗體]
    雞蛋抗體係從對於口腔內疾病之病原菌所產生的酵素(抗原)有免疫之雞蛋所獲得的抗體，具有使口腔內疾病之病原菌所產生的酵素成不活性之功能。
    如同上述，此種雞蛋抗體以往無法安定地調配於口腔用組成物中，上述功能會經時性降低，無法發揮充分的口腔內疾病預防效果。本發明中，藉由將雞蛋抗體與後述成分同時調配於口腔用組成物，而可安定地調配雞蛋抗體，可安定地發揮雞蛋抗體功能。結果，可發揮口腔內疾病之預防或改善效果。
    就雞蛋抗體而言，可例舉從對於變種鏈球菌、牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)等口腔內細菌所產生之抗原有免疫之雞蛋所獲得者。
    特別是使用從對於變種鏈球菌所產生之酵素有免疫之雞蛋所獲得之雞蛋抗體時，可得到如下述之效果。
    口腔內疾病中，齲齒一般係由口腔內細菌之變種鏈球菌所產生。
    變種鏈球菌於口腔內中產生膜結合型葡萄糖基轉移酶。所產生的膜結合型葡萄糖基轉移酶以蔗糖作為基質合成有黏著性之不溶性葡聚糖。
    經由該合成之葡聚糖，變種鏈球菌堅固地附著於牙齒表面，形成牙菌斑。藉由該牙菌斑產生齲齒。又，藉由該牙菌斑長期保持在口腔內，產生牙齦炎、牙周炎等牙周病。
    藉由口腔用組成物中含有對應於變種鏈球菌所產生之酵素的雞蛋抗體，可有效地防止牙菌斑附著於牙齒表面，發揮優異的齲齒預防效果、牙周病預防效果。亦即，藉由雞蛋抗體使變種鏈球菌所產生之酵素不活性化，可抑制牙菌斑附著牙齒表面形成生物膜(牙菌斑層)，確實地防止齲齒及牙周病的產生。
    變種鏈球菌所產生之酵素中，就雞蛋抗體起作用之酵素而言，較佳係變種鏈球菌對牙齒之接著因子之膜結合型葡萄糖基轉移酶。藉此，可阻礙變種鏈球菌附著於牙齒表面，可更有效地防止牙菌斑的附著。結果，可更有效地防止齲齒及牙周病的產生。
    對膜結合型葡萄糖基轉移酶起作用之雞蛋抗體可由以對於膜結合型葡萄糖基轉移酶有免疫之雞所產生的蛋得到經調製之免疫球蛋白。
    作為如此方式所得之免疫球蛋白，抗體不僅對於變種鏈球菌之對牙齒的附著因子起作用，亦抑制膜結合型葡萄糖基轉移酶的產生。結果，阻礙葡聚糖合成，可更有效地抑制牙菌斑形成。
    又，藉由併用此種雞蛋抗體與後述成分，可安定地調配雞蛋抗體於口腔用組成物，同時可更有效地抑制變種鏈球菌的作用。結果，可有效率地預防齲齒及牙周病等口腔內疾病之產生。
    又，使用從對於牙齦卟啉單胞菌所產生之酵素有免疫的雞蛋所獲得之雞蛋抗體時，可得到如下述之效果。
    牙齦卟啉單胞菌係厭氧且存在於牙菌斑中之細菌。然後，該牙齦卟啉單胞菌為了增殖而產生牙齦蛋白酶(gingipain)之蛋白質分解酵素。該酵素破壞牙齦組織，使牙齦炎症進行而使牙周病進行。
    藉由口腔用組成物含有對應於牙齦卟啉單胞菌所產生之酵素(牙齦蛋白酶)的雞蛋抗體，可使牙齦卟啉單胞菌所產生之酵素不活性化。藉此，可抑制牙齦炎症的進行，可更確實地預防或改善口腔內疾病。 [脂酶]
    脂酶係對於催化油脂水解之酵素的總稱，係與澱粉酶、蛋白酶同為三大消化酵素之一。該脂酶係分解細胞壁、脂質、糖之水解酵素。脂酶藉由分解口腔內細菌之細胞壁、或分解口腔內細菌所利用之糖分等，而具有妨礙口腔內細菌的活動之功能的酵素。
    以往的口腔用組成物難以安定地調配脂酶。然而，如同本發明，藉由併用檸檬酸及檸檬酸金屬鹽與脂酶，可安定地調配脂酶於口腔用組成物。
    就脂酶而言，可例舉源自豬等的臟器者、源自微生物者等，具體而言，可例舉源自假單孢菌屬(Pseudomonas)、芽孢桿菌屬(Bacillus)者。 [蛋白酶]
    蛋白酶係將胺基酸藉由肽鍵而連結成鏈狀之胜肽(一般為未達100個殘基，相較下分子量小)、蛋白質(一般為100個殘基以上，相較下分子量大)的肽鍵水解之酵素的總稱。
    牙菌斑中含有許多蛋白質。蛋白酶具有分解除去此種蛋白質之功能。藉由口腔用組成物含有蛋白酶，可有效地除去牙菌斑。
    以往的口腔用組成物難以安定地調配蛋白酶。然而，如同本發明，藉由併用檸檬酸及檸檬酸金屬鹽與蛋白酶，可安定地調配蛋白酶於口腔用組成物。
    就蛋白酶而言，可例舉如芽孢桿菌屬(Bacillus)細菌所生產之Subtilisin(Novo公司製)、Alcalase(Novo公司製)、Esperase(Novo公司製)、Savinase(Novo公司製)、Nagarse(長瀨生化學工業公司製)、API-21(昭和電工公司製)，麴菌屬(Aspergillus)絲狀菌所生產之Prozyme(天野製藥公司製)，鋸桿菌屬(Serratia)細菌所生產之Serratiopeptidase等。又，可例舉如源自果實之木瓜酶、鳳梨酶(bromelain)等。又，可使用從土壤等分離之蛋白酶生產菌株之培養液。
    如上述之雞蛋抗體、脂酶及蛋白酶的總調配量較佳係0.001至10wt%，更佳係0.05至5wt%。藉此可更確實地抑制口腔內細菌作用。相對於此，若前述總調配量未達前述下限值，則難以使足夠量之抗體滯留於口腔內，有變得難以充分地抑制口腔內細菌作用之情況。另一方面，若前述總調配量超過前述上限值，則有無法充分得到與含量相稱的效果之情況。 [檸檬酸及檸檬酸金屬鹽]
    本發明之口腔用組成物含有檸檬酸及檸檬酸金屬鹽。
    檸檬酸及檸檬酸金屬鹽係有助於安定地調配上述雞蛋抗體、脂酶及蛋白酶至口腔用組成物中之成分。藉由含有此種檸檬酸及檸檬酸金屬鹽，可安定並發揮雞蛋抗體、脂酶及蛋白酶之功能。結果，可預防或改善齲齒、牙周病等口腔內疾病。認為此係因下述理由而造成者。
    雞蛋抗體含有許多胺基酸，胺基酸之電荷所致之靜電力形成立體構造。然而，該構造脆弱，受到水分、溫度、pH及鹽濃度很大的影響。於是，認為藉由添加檸檬酸及檸檬酸金屬鹽於口腔用組成物中，而可調整對於雞蛋抗體等而言最適宜的pH及鹽濃度，形成更安定的立體構造。
    再者，就檸檬酸金屬鹽而言，可例舉如檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸鈣、檸檬酸鎂、檸檬酸銅等。
    檸檬酸之調配量，較佳係0.005至10wt%，更佳係0.01至5wt%。藉此，可更有效地安定地調配雞蛋抗體、脂酶及蛋白酶於口腔用組成物中。
    又，檸檬酸金屬鹽之調配量，較佳係0.05至10wt%，更佳係0.1至5wt%，再更佳係0.2至1wt%。藉此，可更有效地安定地調配雞蛋抗體、脂酶及蛋白酶於口腔用組成物中。
    將檸檬酸之調配量當作A[wt%]、檸檬酸金屬鹽之調配量當作B[wt%]時，較佳係滿足0.005≦A/B≦1之關係，更佳係滿足0.01≦A/B≦0.5之關係。藉由滿足如此之關係，可更有效地安定地調配雞蛋抗體、脂酶及蛋白酶於口腔用組成物中。特別是可使雞蛋抗體之安定化明顯提昇。
    又，將檸檬酸之調配量當作A[wt%]，脂酶、蛋白酶及雞蛋抗體之總調配量當作C[wt%]時，較佳係滿足0.0005≦A/C≦10000之關係，更佳係滿足0.002≦A/C≦2000之關係。藉由滿足如此之關係，可更有效率地安定地調配雞蛋抗體、脂酶及蛋白酶於口腔用組成物中。特別是可使雞蛋抗體之安定化明顯提昇。
    又，將檸檬酸金屬鹽之調配量當作B[wt%]，脂酶、蛋白酶及雞蛋抗體之總調配量當作C[wt%]時，較佳係滿足0.005≦B/C≦10000之關係，更佳係滿足0.01≦B/C≦2000之關係。藉由滿足如此之關係，可更有效率地安定地調配雞蛋抗體、脂酶及蛋白酶於口腔用組成物中。特別是可使雞蛋抗體之安定化明顯提昇。 [其他成分]
    本發明之口腔用組成物除了上述成分以外，尚可含有以下所示之成分。 (膠原蛋白類)
    本發明之口腔用組成物可含有膠原蛋白類。
    膠原蛋白類係有助於安定地調配上述雞蛋抗體、脂酶及蛋白酶至口腔用組成物中之成分。藉由併用檸檬酸及檸檬酸金屬鹽與膠原蛋白類，可更促進安定地調配雞蛋抗體、脂酶及蛋白酶於口腔用組成物中，可安定並發揮雞蛋抗體、脂酶及蛋白酶之功能。結果，可更有效地預防或改善齲齒、牙周病等口腔內疾病。
    就膠原蛋白類而言，可例舉如I至III型膠原蛋白、V型膠原蛋白等纖維性膠原蛋白，IV型膠原蛋白、VI至VIII型等非纖維性膠原蛋白，或者將該等膠原蛋白使用酸或酵素水解而成之水解膠原蛋白(膠原蛋白胜肽)、水溶性膠原蛋白(去端膠原蛋白(atelocollagen))、明膠等。
    上述之中，使用水解膠原蛋白時，可更有效地安定地調配雞蛋抗體、脂酶及蛋白酶至口腔用組成物中，可更有效地發揮雞蛋抗體、脂酶及蛋白酶之功能。結果，可更確實地預防或改善口腔內疾病。
    再者，水解膠原蛋白係將魚、牛、豬的皮等大量含有的膠原蛋白使用酸、鹼等水解而低分子化，容易吸收到體內之高純度蛋白質。膠原蛋白可為源自魚(皮、鱗等)之膠原蛋白，亦可為源自牛、豬等哺乳動物(皮等)之膠原蛋白，亦可為源自其他(雞等)之膠原蛋白。魚的種類無特別限定，可例舉鮭魚、鱒魚、鱈魚、鯖魚、鰺魚、鯛魚、吳郭魚、鱸魚、鯡魚、鯉魚、鯽魚等。再者，所得之水解膠原蛋白可使用溶液，亦可視需要將該溶液濃縮而使用濃縮液，亦可將溶液之液體全部揮發而使用固體。
    又，明膠係將膠原蛋白分解、精製而得到之分子量為數萬至數十萬之成分。
    膠原蛋白類之調配量，較佳係0.01至10wt%，更佳係0.1至5wt%。藉此，可更有效地安定地調配雞蛋抗體、脂酶及蛋白酶於口腔用組成物中，可更有效地發揮雞蛋抗體、脂酶及蛋白酶之功能。結果，可更確實地預防或改善口腔內疾病。
    又，將雞蛋抗體、脂酶及蛋白酶之總調配量當作C[wt%]，膠原蛋白類之調配量當作D[wt%]時，較佳係滿足0.001≦D/C≦10000之關係，更佳係滿足0.02≦D/C≦100之關係。藉此，可更有效率地安定地調配雞蛋抗體、脂酶及蛋白酶於口腔用組成物中。
    又，本發明之口腔用組成物中，除了上述成分以外，尚可因應其劑型，調配多種成分。例如，本發明之口腔用組成物適用於膏狀潔牙劑時，可調配研磨劑、濕潤劑、黏結劑、發泡劑(界面活性劑)、甜味劑、防腐劑、香料成分、上述以外之藥用成分等。
    就研磨劑而言，可例舉矽膠、沉澱性氧化矽、火成性氧化矽、含水矽酸、無水矽酸、鋁矽酸鹽、鋯矽酸鹽等氧化矽系研磨劑，磷酸氫鈣二水合物、磷酸氫鈣無水合物等潔牙用磷酸氫鈣，焦磷酸鈣、磷酸三鎂、磷酸三鈣、氫氧化鋁、氧化鋁、輕質碳酸鈣、重質碳酸鈣、碳酸鎂、矽酸鋯、合成樹脂系研磨劑等，可使用該等中之1種或併用2種以上。
    研磨劑之調配量，無特別限定，較佳係3至60wt%，更佳係10至45wt%。
    就濕潤劑而言，可例舉甘油、濃縮甘油、二甘油、山梨醇、麥芽糖醇、二丙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、木糖醇等多元醇等，可使用該等中之1種或併用2種以上。
    濕潤劑之調配量，無特別限定，較佳係1至60wt%，更佳係5至50wt%。
    就黏結劑而言，可例舉卡拉膠(carrageenan)(ι、λ、κ)、海藻酸(alginic acid)、海藻酸鈉、海藻酸丙二醇酯、含鈣之海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸鈣、海藻酸銨等海藻酸鹽及其衍生物，三仙膠(xanthan gum)、瓜爾膠(guar gum)、明膠、寒天、羧基甲基纖維素鈉、羥基乙基纖維素、聚丙烯酸鈉等，可使用該等中之1種或併用2種以上。
    黏結劑之調配量，無特別限定，較佳係0.1至5.0wt%，更佳係0.5至3.0wt%。
    就發泡劑(界面活性劑)而言，可例舉月桂基硫酸鈉、月桂醯兩性乙酸鈉(sodium lauroamphoacetate)、烷基磺酸基琥珀酸鈉、椰子油脂肪酸單甘油磺酸鈉、α-烯徑磺酸鈉，N-醯基麩胺酸等N-醯基胺基酸鹽，2-烷基-N-羧基甲基-N-羥基乙基咪唑鎓甜菜鹼、十一基羥基乙基咪唑鎓甜菜鹼鈉等胺基酸系兩性活性劑，麥芽糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚脂肪酸甘油酯、脂肪酸二乙醇醯胺、聚氧乙烯山梨醇酐單硬脂酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯等，可使用該等中之1種或併用2種以上。
    上述之中，使用聚脂肪酸甘油酯及/或胺基酸系兩性活性劑時，可更安定地調配雞蛋抗體、脂酶及蛋白酶於口腔用組成物內，同時可更安定並發揮雞蛋抗體、脂酶及蛋白酶之功能。結果，可更有效地防止或抑制口腔內疾病之產生。
    又，就聚脂肪酸甘油酯而言，較佳係使用聚甘油與碳數12至16之脂肪酸之酯。藉此，可更安定地調配雞蛋抗體、脂酶及蛋白酶於口腔用組成物內，同時可更安定並發揮雞蛋抗體、脂酶及蛋白酶之功能。結果，可更有效地防止或抑制口腔內疾病之產生。
    發泡劑(界面活性劑)之調配量，無特別限定，較佳係0.1至10.0wt%，更佳係0.5至5.0wt%。
    又，將雞蛋抗體、脂酶及蛋白酶之總調配量當作C[wt%]，發泡劑之調配量當作E[wt%]時，較佳係滿足0.01≦E/C≦10000之關係，更佳係滿足0.1≦E/C≦100之關係。藉此，可更有效率地安定地調配雞蛋抗體、脂酶及蛋白酶於口腔用組成物中。
    就甜味劑而言，可例舉糖精鈉、阿斯巴甜、海藻糖、甜菊糖、甜菊萃取物、對甲氧基桂皮酸酐、新橘皮苷二氫查耳酮(neohesperidin dihydrochalcone)、紫蘇精油(perillatin)等，可使用該等中之1種或併用2種以上。
    甜味劑之調配量，無特別限定，較佳係0.005至5.0wt%，更佳係0.01至3.0wt%。
    就防腐劑而言，可例舉對羥苯甲酸甲酯(methylparaben)、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸丁酯等對羥苯甲酸酯類，苯甲酸鈉、苯氧基乙醇、鹽酸烷基二胺基乙基甘胺酸等，可使用該等中之1種或併用2種以上。
    防腐劑之調配量，依其種類等而異，較佳係0.005至5.0wt%，更佳係0.01至3.0wt%。
    就香料成分而言，可例舉1-薄荷醇、大茴香腦、薄荷酮、桉樹腦(cineole)、薴烯(limonene)、香旱芹酮、柳酸甲酯、丁酸乙酯、丁香酚、瑞香草酚、桂皮酸酐、反-2-己烯醛等，可使用該等中之1種或併用2種以上。該等成分可以單一品項調配於口腔用組成物中，亦可將含有該等之精油等調配於口腔用組成物中。又，除了上述香料成分以外，尚可在不妨礙本發明效果的範圍內調配脂肪族醇或其酯、萜烯(terpene)系烴、酚醚、醛、酮、內酯等香料成分、精油。
    香料成分之調配量，無特別限定，較佳係0.02至2wt%，更佳係0.05至1.5wt%。
    就藥用成分而言，可例舉單氟磷酸鹽、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、沸石、檜酚酮(hinokitiol)、雙氯苯雙胍己烷(chlorhexidine)鹽類、氯化十六烷基吡啶、氯化烷基二甲基苯甲基銨(benzalkonium chloride)、氯化苯銨松寧(benzethonium chloride)、地喹氯銨(dequalinium chloride)、三氯沙(triclosan)、異丙基甲基酚、甜沒藥醇(bisabolol)、抗壞血酸及/或其衍生物、乙酸生育酚、ε-胺基已酸、傳明酸(tranexamic acid)、鋁羥基尿囊素、乳酸鋁、二氫膽固醇、甘草酸、甘草苷酸鹽類、葉綠酸銅、瓜薁磺酸鹽(guaiazulene sulfonate)、聚葡萄糖酶(dextranase)、鹽酸吡哆醇、沸石等，可使用該等中之1種或併用2種以上。
    又，口腔用組成物，除了上述成分以外，尚可含有例如藍色1號等色素、氧化鈦等顏料、二丁基羥基甲苯等抗氧化劑，茶萃取物、茶乾餾液、麩胺酸鈉等調味劑等。
    上述口腔用組成物之鹽濃度，較佳係0.1至20%，更佳係0.5至15%。藉此，可更有效地安定調配雞蛋抗體、脂酶及蛋白酶於口腔用組成物中。
    在此，鹽濃度係指口腔用組成物中所含之鹽的總濃度。
    再者，組合有上述成分之本發明之口腔用組成物係可依據一般方法所製造者，其製法無特別限定。特別是以在雞蛋抗體與膠原蛋白類一起溶解於水中之狀態，添加口腔用組成物為佳。藉此，可更安定地調配雞蛋抗體於口腔用組成物內。結果，可更安定並發揮雞蛋抗體之功能，可更有效地防止或抑制口腔內疾病之產生。
    又，所得之膏狀潔牙劑等組成物可填充於鋁管、層壓管(laminated tube)、玻璃蒸鍍管、塑膠管、塑膠瓶、氣溶膠容器等中而使用。
    以上，說明本發明之口腔用組成物，但本發明不受限於此等。例如，本發明之口腔用組成物中，除了前述成分以外，尚可調配具有任意功能之成分。 (實施例)
    接著，說明本發明之具體實施例。 (實施例1)
    使用下述1至11之成分(單位：wt%)，製造口腔用組成物之膏狀潔牙劑。
    再者，作為雞蛋抗體使用由對於變種鏈球菌之膜結合型葡萄糖基轉移酶有免疫之雞所產生的蛋調製之免疫球蛋白。又，除了將雞蛋抗體與水解膠原蛋白一起溶解於水中之後添加以外，其餘依照一般方法製造膏狀潔牙劑。
    1.雞蛋抗體：1.0
    2.檸檬酸：0.08
    3.檸檬酸鈉：1.0
    4.水解膠原蛋白：0.5
    5.單月桂酸聚甘油酯：0.2
    6.木糖醇：1.0
    7.濃縮甘油：20.0
    8.山梨醇：40.0
    9.羧基甲基纖維素鈉：2.7
    10.香料：1.0
    11.蒸餾水：餘份 (實施例2至10)
    除了將雞蛋抗體、檸檬酸、檸檬酸金屬鹽之調配量變更為表1所示者以外，其餘與前述實施例1同樣方式製造膏狀潔牙劑。 (實施例11)
    除了作為雞蛋抗體使用由對於牙齦卟啉單胞菌之牙齦蛋白酶有免役之雞所產生的蛋調製之免疫球蛋白，將水解膠原蛋白變更為明膠，作為界面活性劑使用2-烷基-N-羧基甲基-N-羥基乙基咪唑鎓甜菜鹼而取代單月桂酸聚甘油酯，並依表1所示之調配量調配以外，其餘與前述實施例1同樣方式製造膏狀潔牙劑。 (實施例12)
    使用下述1至13之成分(單位：wt%)，製造膏狀潔牙劑。
    再者，作為雞蛋抗體使用由對於變種鏈球菌之膜結合型葡萄糖基轉移酶有免疫之雞所產生的蛋調製之免疫球蛋白。又，除了將雞蛋抗體與水解膠原蛋白一起溶解於水中之後添加以外，其餘依照一般方法製造膏狀潔牙劑。
    1.雞蛋抗體：1.0
    2.檸檬酸：0.08
    3.檸檬酸鈉：1.0
    4.水解膠原蛋白：1.0
    5.單月桂酸聚甘油酯：2.0
    6.磷酸氫鈣：25.0
    7.無水矽酸：7.0
    8.木糖醇：1.0
    9.濃縮甘油：25.0
    10.羧基甲基纖維素鈉：1.0
    11.聚乙二醇400：2.0
    12.香料：1.0
    13.蒸餾水：餘份 (實施例13)
    使用下述1至11之成分(單位：wt%)，製造膏狀潔牙劑。
    再者，除了將脂酶與水解膠原蛋白一起溶解於水中之後添加以外，其餘依照一般方法製造膏狀潔牙劑。
    1.脂酶(源自假單孢菌屬)：1.0
    2.檸檬酸：0.08
    3.檸檬酸鈉：1.0
    4.水解膠原蛋白：0.5
    5.單月桂酸聚甘油酯：0.2
    6.木糖醇：1.0
    7.濃縮甘油：20.0
    8.山梨醇：40.0
    9.羧基甲基纖維素鈉：2.7
    10.香料：1.0
    11.蒸餾水：餘份 (實施例14至22)
    除了將脂酶、檸檬酸、檸檬酸金屬鹽之調配量變更為表2所示者以外，其餘與前述實施例13同樣方式製造膏狀潔牙劑。 (實施例23)
    使用下述1至11之成分(單位：wt%)，製造膏狀潔牙劑。
    再者，除了將蛋白酶與水解膠原蛋白一起溶解於水中之後添加以外，其餘依照一般方法製造膏狀潔牙劑。
    1.蛋白酶(木瓜酶)：1.0
    2.檸檬酸：0.08
    3.檸檬酸鈉：1.0
    4.水解膠原蛋白：0.5
    5.單月桂酸聚甘油酯：0.2
    6.木糖醇：1.0
    7.濃縮甘油：20.0
    8.山梨醇：40.0
    9.羧基甲基纖維素鈉：2.7
    10.香料：1.0
    11.蒸餾水：餘份 (實施例24至32)
    除了將蛋白酶、檸檬酸、檸檬酸金屬鹽之調配量變更為表2所示者以外，其餘與前述實施例23同樣方式製造膏狀潔牙劑。 (比較例1)
    除了不調配檸檬酸於膏狀潔牙劑中以外，其餘與前述實施例1同樣方式製造膏狀潔牙劑。 (比較例2)
    除了不調配檸檬酸鈉於膏狀潔牙劑中，使用表1所示之界面活性劑以外，其餘與前述實施例1同樣方式製造膏狀潔牙劑。 (比較例3)
    除了不調配檸檬酸及檸檬酸鈉兩者於膏狀潔牙劑中，使用表1所示之界面活性劑以外，其餘與前述實施例1同樣方式製造膏狀潔牙劑。 (比較例4)
    除了不調配檸檬酸於膏狀潔牙劑中以外，其餘與前述實施例13同樣方式製造膏狀潔牙劑。 (比較例5)
    除了不調配檸檬酸鈉於膏狀潔牙劑中，使用表2所示之界面活性劑以外，其餘與前述實施例13同樣方式製造膏狀潔牙劑。 (比較例6)
    除了不調配檸檬酸及檸檬酸鈉兩者於膏狀潔牙劑中，使用表2所示之界面活性劑以外，其餘與前述實施例13同樣方式製造膏狀潔牙劑。 (比較例7)
    除了不調配檸檬酸於膏狀潔牙劑中以外，其餘與前述實施例23同樣方式製造膏狀潔牙劑。 (比較例8)
    除了不調配檸檬酸鈉於膏狀潔牙劑中，使用表2所示之界面活性劑以外，其餘與前述實施例23同樣方式製造膏狀潔牙劑。 (比較例9)
    除了不調配檸檬酸及檸檬酸鈉兩者於膏狀潔牙劑中，使用表2所示之界面活性劑以外，其餘與前述實施例23同樣方式製造膏狀潔牙劑。
    各實施例及各比較例之雞蛋抗體或酵素之種類及調配量，檸檬酸、檸檬酸鈉及氯化鈉之調配量，膠原蛋白類及界面活性劑之種類及調配量等表示於表1及表2中。又，表中，作為由對於變種鏈球菌之膜結合型葡萄糖基轉移酶有免疫之雞所產生的蛋調製之免疫球蛋白所得到之雞蛋抗體表示為X，作為由對於牙齦卟啉單胞菌之牙齦蛋白酶有免疫之雞所產生的蛋調製之免疫球蛋白所得到之雞蛋抗體表示表示為Y，脂酶表示為L、蛋白酶表示為P、水解膠原蛋白表示為a、明膠表示為b、單月桂酸聚甘油酯表示為A、月桂醯兩性乙酸鈉表示為B、2-烷基-N-羧基甲基-N-羥基乙基咪唑鎓甜菜鹼表示為C。
    〈評估〉 [雞蛋抗體之安定調配評估]
    關於實施例1至12及比較例1至3之各自得到之膏狀潔牙劑，將剛製造好的膏狀潔牙劑及於40℃保存6個月的膏狀潔牙劑分別取1g，將其漂浮於磷酸緩衝生理食鹽水(PBS)9mL中而得到溶液。將該溶液於37℃水浴保溫15分鐘。於該溶液中添加氯仿10mL而得到混合液。將該混合液於37℃水浴保溫15分鐘後，將混合液離心分離20分鐘，得到水相部分。將該水相部分作為試料溶液。將試料溶液以100μL/well之方式添加於吸附有固相化抗原之ELISA孔盤(plate)。將ELISA孔盤於25℃靜置1小時，進行抗原抗體反應。反應結束後，使用PBS-T將ELISA孔盤洗淨5次。然後，於ELISA孔盤添加100μL結合有過氧化酶之抗雞IgG抗體作為2次抗體，於25℃進行抗原抗體反應30分鐘。其後，使用PBS-T將ELISA孔盤洗淨6次。然後，添加100μL之在0.2M磷酸二鈉-0.1M檸檬酸緩衝液(pH5.0)50mL中溶解有基質之苯二胺20mg及過氧化氫10μL的溶液，得到混合液。其後，於25℃使混合液進行反應20分鐘。藉由於混合液中添加100μL之3N硫酸溶液以停止反應。反應結束後，藉由測定所得之反應液的吸光度(OD490)而得到抗體力價。將使用於40℃保存6個月的膏狀潔牙劑所得之抗體力價，對於使用剛製造好的膏狀潔牙劑所得之抗體力價之比例作為雞蛋抗體殘留率，依據下述4個階段之基準進行評估。
    A：雞蛋抗體殘留率80%以上
    B：雞蛋抗體殘留率70%以上且未達80%
    C：雞蛋抗體殘留率50%以上且未達70%
    D：雞蛋抗體殘留率未達50% [脂酶之安定調配評估]
    關於實施例13至22及比較例4至6之各自得到之膏狀潔牙劑，將剛製造好的膏狀潔牙劑及於40℃保存6個月的膏狀潔牙劑分別取5.0g，將其懸浮於0.1M磷酸緩衝液(pH7.0)10mL中而得到懸浮液。然後，將懸浮液離心分離5分鐘，得到離心上清。於該離心上清1mL中添加2mL之0.1M磷酸緩衝液(pH7.0)而得到混合液A。將混合液A於37℃恆溫槽中加溫5分鐘。然後，將預先於37℃加溫5分鐘之橄欖油乳化液3mL添加於混合液A中而得到混合液B。將混合液B於37℃攪拌30分鐘。其後，添加丙酮及乙醇之等容量混液20mL於混合液B中，作為試驗溶液。
    另一方面，關於實施例13至22及比較例4至6之各自得到之膏狀潔牙劑，將剛製造好的膏狀潔牙劑及於40℃保存6個月的膏狀潔牙劑分別取5.0g，將其懸浮於0.1M磷酸緩衝液(pH7.0)10mL中而得到懸浮液。然後，將懸浮液離心分離5分鐘，得到離心上清。於該離心上清1mL中添加2mL之0.1M磷酸緩衝液(pH7.0)而得到混合液C。復添加丙酮及乙醇之等容量混液20mL於混合液C中，充分混合。其後，將橄欖油乳化液3mL添加於混合液C中而得到混合液D。將混合液D於37℃攪拌30分鐘，作為對照溶液。
    於試驗溶液及對照溶液中添加3滴酚酞溶液，以0.1N氫氧化鈉液進行滴定。由下式求得脂酶力價(單位/g)。將使用於40℃保存6個月的膏狀潔牙劑所得之脂酶力價，對於使用剛製造好的膏狀潔牙劑所得之脂酶力價之比例作為脂酶殘留率，依據下述4個階段之基準進行評估。
    脂酶力價[單位/g]=[400×(a-b)]/3
    其中，a：試驗溶液之滴定量(mL)，b：對照溶液之滴定量(mL)。
    A：脂酶殘留率80%以上
    B：脂酶殘留率70%以上且未達80%
    C：脂酶殘留率50%以上且未達70%
    D：脂酶殘留率未達50% [蛋白酶之安定調配評估]
    關於實施例23至32及比較例7至9之各自得到之膏狀潔牙劑，將剛製造好的膏狀潔牙劑及於40℃保存6個月的膏狀潔牙劑分別取0.25g，於其中正確地添加水20mL，混合、懸浮而得到懸浮液。其後，將懸浮液離心分離5分鐘，得到離心上清。於該離心上清1mL中添加4mL之0.1mol/L磷酸緩衝液，得到混合液E。將混合液E於30℃恆溫水槽中加溫5分鐘。復添加預先於30℃加溫5分鐘之0.1mol/L對-甲苯磺醯基精胺酸甲酯鹽酸鹽溶液4mL於混合液E中，得到混合液F。將混合液F於30℃加溫30分鐘後，迅速地將混合液F過濾(孔徑0.45μm之薄膜過濾器)。於所得之濾液0.6mL中添加三氯乙酸溶液(15→100)0.4mL，使酵素反應停止。藉此得到混合液G。然後，將過錳酸鉀溶液(2→100)0.2mL添加於混合液G中，得到混合液H。將混合液H震動混合，放置1分鐘。將內容物氧化後，將亞硫酸氫鈉溶液(1→10)0.2mL添加於混合液H中，得到混合液I。將混合液I震動混合，使過量的過錳酸鉀還原。然後，將0.4%變色酸溶液8mL添加於混合液I中，得到混合液J。將混合液J充分攪拌，於沸騰水浴中正確地加溫15分鐘。藉此使混合液J成色。將混合液J放置於室溫40分鐘。其後，以水作為對照，測定波長580nm時之混合液J之吸光度。以同樣方法進行空白試驗，由下式求得蛋白酶力價[單位/g]。將使用於40℃保存6個月的膏狀潔牙劑所得之蛋白酶力價，對於使用剛製造好的膏狀潔牙劑所得之脂酶力價之比例作為蛋白酶殘留率，依據下述4個階段之基準進行評估。
    蛋白酶力價[單位/g]=(a-b)×188
    其中，a：試料溶液之吸光度，b：空白試驗用試料溶液之吸光度。
    A：蛋白酶殘留率80%以上
    B：蛋白酶殘留率70%以上且未達80%
    C：蛋白酶殘留率50%以上且未達70%
    D：蛋白酶殘留率50%未達
    將以上評估結果於表1、表2中合併表示。
    如從表1、2明顯得知，各實施例所得之膏狀潔牙劑係無論脂酶、蛋白酶及雞蛋抗體皆可安定調配者。
    相對於此，各比較例所得之齒磨劑無法捯到滿足的結果。 (產業上之可利用性)
    本發明係提供一種含有選自脂酶、蛋白酶及雞蛋抗體所成群之至少1種，檸檬酸與檸檬酸金屬鹽之口腔用組成物。若依據本發明，則可提供一種可安定地調配雞蛋抗體、酵素，可預防或改善齲齒、牙周病等口腔內疾病之口腔用組成物。因此，本發明具有產業上之可利用性。
    权利要求:
    Claims (8)
    [1] 一種口腔用組成物，係含有選自脂酶、蛋白酶及雞蛋抗體所成群之至少1種，檸檬酸與檸檬酸金屬鹽。
    [2] 如申請專利範圍第1項所述之口腔用組成物，其中，前述脂酶、前述蛋白酶及前述雞蛋抗體之總調配量係0.001至10wt%。
    [3] 如申請專利範圍第1項或第2項所述之口腔用組成物，其中，將前述檸檬酸之調配量當作A[wt%]、前述檸檬酸金屬鹽之調配量當作B[wt%]時，滿足0.005≦A/B≦1之關係。
    [4] 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之口腔用組成物，其中，將前述檸檬酸之調配量當作A[wt%]，前述脂酶、前述蛋白酶及前述雞蛋抗體之總調配量當作C[wt%]時，滿足0.0005≦A/C≦10000之關係。
    [5] 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之口腔用組成物，其中，將前述檸檬酸金屬鹽之調配量當作B[wt%]，前述脂酶、前述蛋白酶及前述雞蛋抗體之總調配量當作C[wt%]時，滿足0.005≦B/C≦10000之關係。
    [6] 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之口腔用組成物，其係復含有聚脂肪酸甘油酯或胺基酸系兩性活性劑作為界面活性劑。
    [7] 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述之口腔用組成物，其係復含有膠原蛋白類。
    [8] 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述之口腔用組成物，其中，前述口腔用組成物中之鹽濃度係0.1至20%。
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